* *
Witamy, Gość. Zaloguj się lub zarejestruj.Czy dotarł do Ciebie email aktywacyjny?
Marca 28, 2024, 07:58:10 pm

Zaloguj się podając nazwę użytkownika, hasło i długość sesji

Autor Wątek: FG-4592-"Tlen w pigułce"  (Przeczytany 9699 razy)

Offline Dr. Wen Mei

  • Global Moderator
  • Full Member
  • *****
  • Wiadomości: 134
  • Karma: +5/-2
    • Zobacz profil
FG-4592-"Tlen w pigułce"
« dnia: Lipca 30, 2015, 12:24:16 am »
"Tlen w pigułce": next big thing w sporcie dopingu?
Matt de Neef & Dr Benjamin Koh

Wiele już napisano w ostatnich latach o przyszłości dopingu w kolarstwie i jakie leku, jeśli w ogóle, zastąpi EPO jako związek z wyboru. Rzeczywiście w zeszłym tygodniu ukazał się artykuł, który wyglądał na dwóch związków, GW1516 i AICAR i rozważyć, czy ich stosowanie może być powszechna w pro peletonie, teraz lub w przyszłości.

Dziś zwracamy uwagę na inny związek, który jest aktualnie przechodzi badania kliniczne i że mogłaby przyciągnąć podejrzewam, w najbliższych latach, uwaga rowerzystów (i innych sportowców wytrzymałościowych), którzy chcą uzyskać przewagę konkurencyjną. Mówimy o FG-4592 / ASP1517.

Jeśli chodzi o nazwy leków przejść FG-4592 / ASP1517 nie jest szczególnie chwytliwe - jest zbyt młody, w cyklu rozwoju, aby nadano nazwę w celach marketingowych - ale to nie nam powiedzieć, które firmy farmaceutyczne są za związkiem: FibroGen i Astellas , Między nimi, zostały opracowane do pigułki, które mogą być używane do leczenia niedokrwistości z określonym naciskiem, w chwili obecnej na anemii związanej z przewlekłą chorobą nerek.

Jako szybki odświeżające: niedokrwistość jest stan, w którym osoba ma niższe liczby czerwonych krwinek niż normalnie. Lub bardziej szczegółowo, gdy jednostka jest mniejsza niż normalnie ilość hemoglobiny - żelaznego tlen transportowania cząsteczki wewnątrz czerwonych krwinek - we krwi.

Tak FG-4592 / ASP1517 jest związkiem, który może zwiększać liczbę krwinek czerwonych danej jednostki, co prowadzi do zwiększenia zdolności do przenoszenia tlenu w organizmie. Możesz nawet o nim jako o "tlenu w pigułce".

Jak już poruszył ten związek ma korzyści dla pacjentów, którzy mają niższe niż normalnie liczby czerwonych krwinek. Ale, oczywiście, związek ten może być także (ab) stosowane przez sportowców, w taki sam sposób, EPO stosowano w przeszłości. Oznacza to, że potencjalnie zwiększyć ich liczbę erytrocytów, zwiększając w ten sposób transport tlenu do mięśni i tworząc potencjalnie zwiększyć w tlenowej sportowych osiągów.

Więc w jaki sposób FG-4592 / ASP1517 rzeczywiście działa? W bardzo szerokim zakresie, to działa na poziomie genetycznym, aby umożliwić naturalną produkcję czerwonych krwinek w organizmie, aby sprawniej funkcjonować. Albo, jak głosi komunikat prasowy FibroGen , FG-4592 / ASP1517 jest "inhibitorem czynnika indukowany niedotlenieniem (HIF) prolilohydroksylazy". Aby zrozumieć to stwierdzenie, musimy powrócić do kilku zasad, które dotknął on w wcześniejszym artykule na temat genów dopingu.

Można przypomnieć, że niedotlenienie jest stan, w którym ciało (lub część ciała) jest pozbawiona odpowiedniej ilości tlenu. W tym stanie, korpus może reagować na różne sposoby. Najbardziej bezpośrednim sposobem jest przekonwertować z aerobowego (tlenowego) ćwiczenia w beztlenowych (brak tlenu) ćwiczenia. Jednak wysiłku beztlenowym nie jest skuteczny i szybko mlekowego nagromadzenie kwasu powoduje zatrzymanie wykonywania lekkoatletka.

Bardziej korzystnym rozwiązaniem jest utworzenie więcej czerwonych ciałek krwi w taki sposób, aby mieć więcej tlenu w zbiorniku, w tym samym czasie. To jest podstawa za szkolenia wysokościowej .

Badacze niedawno sobie sprawę znaczenie mediatorów włączonych w odpowiedzi organizmu na hipoksję i wytwarzania czerwonych ciałek krwi. Mediatory te są znane jako czynniki indukowany niedotlenieniem (lub HIFs) - typ czynnika transkrypcji .

Jakie są czynniki transkrypcyjne? Cóż, może to postrzegane jako białek, które "czytają instrukcję obsługi" genów biorących udział w produkcji czerwonych krwinek. Wyobraź sobie opiekuna fabryce samochodów (HIF) czytania instrukcji (geny) i instruowania pracowników (ciało / szpiku kostnego) produkować więcej samochodów (czerwonych krwinek).

Więc HIFs wpływa adaptacyjne reakcje organizmu na niedotlenienie przez wzniecanie tworzenia większej liczby czerwonych krwinek. Ale jak sama nazwa wskazuje, HIFs jedyna funkcja, gdy organizm nie posiada normalne ilości tlenu do pracy. Gdy poziom tlenu powrotu do normalnego, enzym katalizuje hydroksylazy prolilowej (albo przyspiesza) reakcja chemiczna, która rozbija HIFs , a tym samym przestaje produkcję krwinek czerwonych. Aby powrócić do naszej analogii, wyobraź sobie, szefa fabryki prosząc przełożonego fabryki, aby zatrzymać czytanie instrukcji i wydawania poleceń pracownikom.

To prowadzi nas z powrotem do opisu FG-4592 / ASP1517 jako "inhibitor czynnika indukowany niedotlenieniem (HIF) prolilohydroksylazy". Związek ten hamuje hydroksylazy prolilowej, zatrzymując go od rozbicie HIFs, umożliwiając wytwarzanie krwinek czerwonych, aby kontynuować, gdy organizm nie jest pozbawione tlenu. Wyobraź sobie, że szef fabryki jest w domu chora i nie jest w stanie powiedzieć przełożonym fabryki, aby zatrzymać czytanie instrukcji i wydawania rozkazów.

Jak wspomniano powyżej, jest to bardzo użyteczne dla pacjentów z niską liczbą krwinek czerwonych - umożliwia organizmowi kontynuować produkcję krwinek czerwonych. Ale znowu, to może być również stosowane przez sportowców z normalnej liczby krwinek czerwonych w tym samym celu.

Jak można się spodziewać, korzystanie z FG-4592 / ASP1517 jest zakazane przez Światową Agencję dopingowej Anti (WADA), ale nie z nazwy, a przez swój mechanizm działania :

Następujące substancje i czynniki uwalniające są zabronione:

- Środki stymulujące erytropoezę [np erytropoetyna (EPO), darbepoetyna (depo), czynnik wywołujący niedotlenienie (HIF) stabilizatory, glikolu metoksypolietylenowego epoetin beta (CERA) peginesatide (Hematide)]

Korzystanie z FG-4592 / ASP1517 jest również zakazane na mocy sekcji S0 w zakazanej liście WADA , ponieważ jest to lek bez aktualnej zgody organu regulacyjnego każdej rządowej dla zdrowia ludzkiego stosowania terapeutycznego.

Więc jak by przy FG-4592 / ASP1517 jako lek zwiększający wydajność w porównaniu do podejmowania EPO? To potencjalnie lepsze w kilka sposobów. Nie tylko może FG-4592 / ASP1517 zrobić niemal wszystko EPO może zrobić, badania kliniczne sugerują, że może to mieć lepszy profil bezpieczeństwa "" niż EPO. W szczególności, nie ma problemów serca lub ciśnienia tętniczego były dotychczas obserwowane w badaniach. Ponadto, FG-4592 / ASP1517 jest dostępny w postaci tabletki, a nie mają być wstrzykiwane do ciała.

Ten nowy związek ma jeszcze jedną zaletę też, w odniesieniu do wchłaniania żelaza.

HIF promuje wydzielanie własnego organizmu EPO w nerkach i innych źródeł innych niż nerkowe (np wątroby) i regulację w górę receptorów EPO szpiku kostnego w celu wytworzenia więcej czerwonych krwinek. HIF aktywuje również czynniki, które poprawiają wchłanianie żelaza z przewodu pokarmowego, które mobilizują żelaza z składowisk w organizmie, a to skutecznie transportować wszystkie potrzebne żelazo do szpiku kostnego do produkcji czerwonych krwinek. Jako taki, FG-4592 / ASP1517 ma przewagę nad iniekcji EPO w tym, że nie trzeba również sportowców uzupełniania się z żelaza w tym samym czasie, co podaniu EPO.

Nie jesteśmy pewni, w tym czasie, jeżeli istnieje specyficzne badanie krwi lub moczu używany do wykrywania FG-4592 / ASP1517 w organizmie sportowca, ponieważ nie zostały jeszcze opisane w literaturze naukowej. Jednakże, ponieważ lek potencjalnie zwiększa stężenie czerwonych krwinek powyżej organizmu osobnika normalnym zakresie, ten trend wzrostowy można wykryć drodze biologicznej (Hematologiczne) paszport WADA . Przez wykresów bazowego krew sportowca (i innych biologicznych) wartości w czasie, jakieś nagłe / ostatnie odczyty anomalne (zwiększonych czerwonych krwinek) zadzwoni alarm.



Badając ten artykuł skontaktowaliśmy wielu ekspertów antydopingowych i nikt nie słyszał o FG-4592 / ASP1517, nie mówiąc już słyszał o jego stosowania wśród sportowców. Ale holenderski ekspert antydopingowych Klaas Faber dr , nie oferują prowokacyjny obserwacji o stanie walki z dopingiem:

Aktualny antydopingowych jest totalna porażka. Efektywność jest bardzo słaba. Być może najlepszym dowodem jego braku jest stwierdzenie przez WADA David Howman Dyrektora Generalnego , od 2011 roku: "Jesteśmy łapanie Dopey osób stosujących doping, ale nie wyrafinowane z nich."

Rozmawialiśmy również do wiodących biochemik australijskiego, który pracował w nauce kilku lat sportowej i którzy woleli pozostać anonimowi. Powiedział nam, że znał terapeutycznego zastosowania związków, takich jak: FG-4592 / ASP1517, ale powiedział, że jego zastosowania w kontekście sportowym:

Byłbym bardzo zaskoczony, jeśli ktoś używa tego związku lub zamierza go używać, ale nic nie powinno mnie zaskoczyć. Leki takie jak te są najbardziej skuteczne dla ich celów terapeutycznych oraz wszelkich zastosowań w sporcie będzie prawdopodobnie bardzo hit-and-miss. Widzę tylko, że są skuteczne w wysokiej klasy sportu.

Wskazał również, że stosowanie związków takich jak FG-4592 / ASP1517 za doping to duży krok się z istniejących metod dopingowych - skok z dopingiem krwi (w przypadku EPO) do genu dopingu:

Kiedy zaczynamy mówić o HIF-stabilizatory jesteśmy naprawdę dostać się do pointy końca poważne biochemii. To nie jest tylko sprawa wstrzyknięcie leku do mięśnia.

Więc gdzie jest rozwój tego leku aż do? I to jest jeszcze dostępne?

W listopadzie ubiegłego roku FibroGen ogłosił , że zakończył się badaniu klinicznym fazy II na skuteczność FG-4592 / ASP1517 - to jest badanie jak lek u pacjentów z chorobą nerek wpływa z niedokrwistością. Thomas B. Neff, dyrektor generalny FibroGen w oświadczeniu:

"Nadal widzimy oznak potencjalnych korzyści terapeutycznych, w tym zdolności FG-4592, aby skutecznie leczyć anemię i to zrobić bezpiecznie, niewielkie zwiększenie stężenia erytropoetyny w granicach fizjologicznej zakresie, przy jednoczesnym promowaniu biodostępność żelaza.

Miesiąc po wydaniu wyniki ich badania II fazy, w grudniu 2012 roku, FibroGen i Astellas ogłosił miały się rozpocząć badania kliniczne III fazy, w związku z - badania większej liczby pacjentów.

Na forum zostały już zakończone badania kliniczne siedem FG-4592 w / ASP1517, z trzema bardziej w toku. Wyniki były jak dotąd zachęcające, z pacjentów wzroście stężenia hemoglobiny. Ponadto nie stwierdzono poważnych efektów ubocznych zostały zgłoszone.

Więc gdzie się stąd?

Cóż, zakładając różne badania kliniczne nadal wykazują związek być bezpieczne dla ludzi i przynosić korzyści terapeutyczne dla anemii - procesu, który może trwać kilka lat - możemy potencjalnie zobaczyć FG-4592 / ASP1517 zatwierdzone przez różne rządowe regulacyjnych służby zdrowia do użytku terapeutycznego u ludzi.

Niestety w świecie sportowym dopingiem, wielu użytkowników (ab) nie czekać do oficjalnego zatwierdzenia leków. Podobnie jak GW1516 i AICAR , szybkie wyszukiwanie w Internecie wynika, że FG-4592 / ASP1517 jest łatwo dostępne w sprzedaży on-line, w szarej strefie , jako "chemicznych badań". Patrząc na ceny online dla związku, i zakładając sportowca wykorzystuje maksymalną testowane w badaniach klinicznych dawki - 3,0 mg / kg dwa razy na tydzień przez miesiąc - to koszt sportowiec około 3000 dolarów za jeden cykl leczenia.

Oczywiście nie sugerujemy, że każdy powinien to zrobić, ani nie mamy tolerowanie dopingu w sporcie. Wierzymy, że sportowcy konkurencyjne w sporcie sygnatariuszy Kodeksu WADA powinna, w każdym czasie, zgodne z przepisami dotyczącymi zwalczania dopingu. Takie sportowcy powinni zatem utrzymywanie stale na bieżąco z nauką i przepisów antydopingowych, żeby uniknąć niezamierzonych naruszeń usankcjonowane przez dopingu.

Chcemy również zachęcam ciekawi zawodnicy, którzy w pogoni za zyskami sportowych uważać leków eksperymentalnych klinicznie zatwierdzonych jeszcze: długoterminowe skutki uboczne są często nieznane .

Oczywiście, zdajemy sobie sprawę, pragmatyki prawdziwym świecie, i że w przypadku braku solidnej regulacji, "chemikalia badawcze" są łatwo dostępne. Sport i administratorzy antydopingowe powinny zatem być czujnym w zachowaniu swoich sportowców - który może być niewtajemniczonych lub źle poinformowani, zwłaszcza młodsi zawodnicy - bezpieczne, w tym od siebie.

Dalsza lektura:

- nowa EPO? - GW1516, AICAR i ich wykorzystanie w rowerowych - CyclingTips, 16 kwietnia 2013
- Przyszłość oszustwa: gen dopingu EPO - CyclingTips, 19 lutego 2013
- Krew doping 101 - CyclingTips, 29 listopada 2012

CyclingTips nie popiera ani nie akceptujemy użycia wydajności-enchancing leków. Ten artykuł został opublikowany wyłącznie w celu bycia pouczające.
« Ostatnia zmiana: Lipca 30, 2015, 01:29:05 am by sportacademy »

Offline sportacademy

  • Administrator
  • Sr. Member
  • *****
  • Wiadomości: 468
  • Karma: +7/-3
    • Zobacz profil
Odp: FG-4592-"Tlen w pigułce"
« Odpowiedź #1 dnia: Lutego 17, 2016, 02:43:11 pm »
FibroGen Raporty Proof-of-zasadzie do Oral Anemia Terapia FG-4592 w hemodializowanych pacjentów przełączony z dożylne rhEPO w aktywną kontrolą randomizowane Badanie fazy 2
Śródroczne wyniki trwających badań zaprezentowanych w National Kidney Foundation Wiosennych Spotkaniach Klinicznych

Maj 03, 2011 09:00 Eastern Daylight Time
SAN FRANCISCO - ( BUSINESS WIRE ) - FibroGen, Inc, poinformowała proof-of-zasady dla doustnej terapii niedokrwistości FG-4592, czynnik indukowany niedotlenieniem (HIF) inhibitora hydroksylazy prolilowej (PHI) w schyłkową niewydolnością nerek choroba (ESRD) pacjentów poddawanych hemodializie. W pierwszym badaniu klinicznym z HIF-PHI włączenia rekombinowaną ludzką erytropoetynę (rhEPO) Wahacz, FG-4592 został bezpośrednio porównywane z rhEPO od wielu parametrów w tym kontrolowanym badaniu. Sześć tygodni podaniu FG-4592 utrzymana korekty hemoglobiny w przypadku braku dożylne (IV) suplementacji żelaza i doprowadził do znacznego zależne od dawki, zmniejszeniem hepcydyny (żelazko hormonów regulacyjne) w porównaniu z poziomem osiągniętych z rhEPO. Tymczasowa analiza wyników z tej trwającej fazy 2 badania odnotowano w 2011 Kidney Foundation Wiosennych Spotkaniach Narodowy Klinicznych w Las Vegas, Nevada, April 26-30 (streszczenie nr 188). 1

"Obserwacja, że ​​terapia FG-4592 spowodowało istotne statystycznie obniżenie poziomów hepcydyny w surowicy ponad to, co było obserwowane z rhEPO sugeruje HIF-HIS mogą być skuteczne w leczeniu anemii u pacjentów, którzy nie są w stanie osiągnąć odpowiedniego wzrostu w poziomach hemoglobiny, ze względu na obecność stanowi istotny stan zapalny "
Tweet this
Pacjenci musieli mieć stabilny poziom hemoglobiny utrzymywany przez stałe dawki w stanie stacjonarnym IV rhEPO przed randomizacją się zarówno do 6 tygodniach leczenia w badaniu z FG-4592 (1,0, 1,5 lub 2,0 mg / kg trzy razy w tygodniu) lub IV rhEPO (dozowane zgodnie z normą społeczności opieki). Zgodnie z protokołem IV uzupełnienie żelaza nie pozwolono zaczynając 2 tygodnie przed randomizacją i rozciąga się przez cały okres dozowania. Okres dozowania nastąpiła 8-tygodniowego okresu oceny bezpieczeństwa, podczas których wszyscy pacjenci otrzymywali IV rhEPO i były uprawnione do otrzymywania IV i ustnej żelaza.

Kluczowe wnioski zgłoszone od okresowej analizy były następujące:

Podczas rhEPO opisywano hamowania poziomu hepcydyny, 2 znaczący spadek hepcydyny w osoczu przekracza poziomy na linii podstawowej w stabilnie skorygowanych pacjentów leczonych wcześniej dawki podtrzymujące rhEPO obserwowano leczenia FG-4592 w dwóch najwyższych grupach dawek (p = 0,04, w połączeniu 1,5 i 2,0 mg / kg w porównaniu z kohorty rhEPO grupie porównawczej). Poziomy hepcydyny pozostały tłumione przez okres od 6 tygodni okresu dawkowania w tych dwóch FG 4592 grupach dawek. Hepcydyny jest hormonem, który zmniejsza dostępność żelaza dla erytropoezy; zatem tłumienie poziomu hepcydyny jest uważany za ważny mechanizm wzmacniania wchłanianie żelaza i mobilizacji w celu ułatwienia erytropoezę.
FG-4592 podawano przez 6 tygodni był dobrze tolerowany i doprowadził do istotnej statystycznie średni wzrost stężenia hemoglobiny od początku badania około 1 g / dl w dwóch najwyższych cjentów dawki (p <0,001 dla 1,5 i 2,0 mg / kg FG-4592 w porównaniu z 0,8 g spadek / dl średniego stężenia hemoglobiny u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie rhEPO), w ciągu 6-tygodniowego okresu dawkowania.
89% pacjentów leczonych albo 1,5 lub 2,0 mg / kg FG-4592 utrzymana korekta stężenia hemoglobiny dnia 43 przy ≥ (bazowy - 0,5 g / dl); W porównaniu z hemoglobiną utrzymywano przez tylko 40% pacjentów rhEPO IV w dniu 43 (p = 0,011, połączono FG-4592 1,5 i 2,0 mg / kg w porównaniu z kohorty rhEPO).
Średnia objętość krwinki (MCV), jest miarą wielkości krwinek czerwonych, jest na ogół zmniejszone u pacjentów z niedoborem żelaza. MCV była znacząco zwiększona w 6 tygodniu przez traktowanie FG-4592 w porównaniu z wartością początkową, po długotrwałym leczeniu rhEPO (p = 0,04, w połączeniu 1,0, 1,5 i 2,0 mg / kg, FG 4592 kohorty).
Żelaza w surowicy znacznie się zwiększyła FG-4592 (w połączeniu 1,0, 1,5 i 2,0 mg / kg) w porównaniu z kohorty zmniejszenia zawartości żelaza w surowicy krwi obserwowane u pacjentów leczonych rhEPO w tygodniu 6 (p = 0,02). Ten wzrost w surowicy żelaza w FG-4592 leczonych chorych pomimo spodziewanej wyższej konieczności wykorzystania żelaza wspierania Zaobserwowane zwiększenie poziomu erytropoezy w dwóch najwyższych dawek kohort przestrzegać. Spadek żelaza w surowicy związanego z rhEPO pomimo naruszeń protokołu IV gdzie suplementacja żelaza były wykorzystywane w trakcie 6-tygodniowego okresu dawkowania w aktywnej grupie kontrolnej obserwowano.
Sercowo-naczyniowe i zakrzepowe zdarzenia, które występują w powiązaniu z rhEPO są działania niepożądane o szczególnym znaczeniu dla agencji regulacyjnych. 3 Brak sygnału bezpieczeństwa związane z leczeniem FG-4592 zostało rozpoznane przez badaczy klinicznych lub Komitet Monitorujący Danych (DMC) w odniesieniu do każdego takiego wydarzeń. Odkrycie to jest zgodne z wynikami we wszystkich badaniach klinicznych FG-4592 do chwili obecnej.
"Wyniki te stanowią pierwszy proof-of-zasadę, że FG-4592 może utrzymać lub zwiększyć poziom hemoglobiny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie z użyciem dawek, które okazały się skuteczne w badaniach z udziałem pacjentów nondialysis z przewlekłą chorobą nerek", powiedział Piwonia Yu , MD, wiceprezes rozwoju klinicznego. "Dane te, które są pierwszymi, które mają być generowane na HIF-PHI w ustawieniach hemodializy, gdzie jest wysoka stopa tło zdarzeń niepożądanych, sugerują korzystny profil bezpieczeństwa dla FG-4592".

"Obserwacja, że ​​terapia FG-4592 spowodowało istotne statystycznie obniżenie poziomów hepcydyny w surowicy ponad to, co było obserwowane z rhEPO sugeruje HIF-HIS mogą być skuteczne w leczeniu anemii u pacjentów, którzy nie są w stanie osiągnąć odpowiedniego wzrostu w poziomach hemoglobiny, ze względu na obecność znaczącego stanu zapalnego, "powiedział Thomas B. Neff, Chief Executive Officer. "Wzrosty obserwowane w MCV zwiększyć prawdopodobieństwo, że HIF-HIS może również mieć korzystny wpływ na klinicznie niedokrwistości z niedoboru żelaza. Planujemy zbadać wpływu zwiększonej MCV w leczeniu niedokrwistości w nowo inicjowany dializy schyłkową niewydolnością nerek. Potencjalne skutki terapeutyczne HIF-HIS poza ustawieniami przewlekłe choroby nerek, takie jak niedokrwistość z niedoboru żelaza, są godne dodatkowych badań. "

W innym badaniu przedstawionym na NKF, właściwości farmakokinetyczne (PK) i farmakodynamiki (PD) FG-4592 w hemodializy zostały zgłoszone. Wyniki wykazały, że hemodializa nie ma istotnego klinicznie wpływu na PK / PD podawanego doustnie FG-4592. 4 Odkrycie popiera elastyczny harmonogram dawkowania FG-4592 dla wygody pacjenta, nie ogranicza się zgodnie z terminarzem hemodializy. Poziom EPO w surowicy oznaczano w tym badaniu. Maksymalne stężenie w krążącej plazmy endogennej erytropoetyny (eEPO) prawie trzykrotnie przy podwojeniu dawki FG-4592, a wartości Cmax pozostaje znacznie poniżej szczytu poziomu krążącego w osoczu rhEPO (eEPO C max wynosiło mniej niż 10%, rhEPO Cmax poziomy oczekiwane przez pacjentów dializowanych otrzymujących USA średnia dawka [około 8000] u źródła syntetycznego rhEPO 9).

O badaniu fazy 2

W badaniu fazy 2 jest randomizowanym, otwartym, aktywnym kontrolowane badanie kliniczne u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie trzy razy w tygodniu (TIW). Pacjenci są podzielone na trzy poziomy rhEPO terapii reakcji:

ZA.      pacjenci z rhEPO dozowania wymagania mediana 35 do 45 U / kg / dawkę z ograniczeniem zakresu dla każdej pojedynczej dawki ograniczoną do 20 i 80 U / kg / dawkę (hyperresponders);
B.      pacjentów wymagających największą ilość rhEPO dawkowania w celu utrzymania stabilnego korekty (powyżej> 120 U / kg / dawkę) w najbiedniejszych respondentów (hyporesponders); i
DO.      pacjentów objętych w zakresach dawek między tymi rhEPO jak normalnych respondentów (normoresponders).
Pacjentów podzielono losowo na części fazy 2a badaniu były hyperresponders i wykazał stabilny poziom hemoglobiny do 3 miesięcy przed randomizacją z medianą 39 U / kg / dawkę (o wartości najniższego kwartyla dawkach IV rhEPO w populacji hemodializy USA). 5 Hyperresponders wykazano, że posiada najniższą śmiertelność, a najlepsze rezultaty kliniczne w stosunku do normo- lub hyporesponders. 6

Wstępne wyniki badań przedstawione w NKF uczestniczyło łącznie 52 pacjentów, w tym 36 pacjentów, którzy otrzymywali FG-4592 (1,0, 1,5 lub 2,0 mg / kg) w ciągu 6 tygodni po przełączeniu z IV rhEPO i IV standardzie żelaza opieki, a następnie przez 8-tygodniowego okresu oceny bezpieczeństwa podczas którego pacjenci powrócili do terapii rhEPO; 16 pacjentów, którzy otrzymali IV rhEPO całym tym badaniu pełnił funkcję aktywnej kontroli. Pacjenci wszedł do gabinetu ze skorygowanym niedokrwistości i utrzymywał hemoglobiny między 10.5-13.0 g / dl stabilnych dawek rhEPO IV przez co najmniej 4 tygodnie przed ich losowo do grupy otrzymującej FG-4592 lub rhEPO IV. Na początku badania, średnie wysycenie transferyny (TSAT) i ferrytyny wahała się od 25-35% i 804-1069 ng / ml, odpowiednio, wartości, które wskazują uzupełnianie żelaza w populacji pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. IV suplementacja żelaza i czerwonych krwinek, komórek transfuzji były zakazane przez protokół podczas 6-tygodniowego okresu dawkowania porównawcza. Po tym okresie dawkowania u pacjentów w grupie FG-4592 przeszedł z powrotem na wznowienie terapii IV rhEPO i kohorta rhEPO kontynuował terapię IV rhEPO podczas 8-tygodniowego okresu oceny bezpieczeństwa.

W przeglądzie danych tymczasowych z badania fazy 2, DMC osądzony bez dostrzegalnych sygnałów bezpieczeństwa, w tym bez tendencji sugeruje, że wydarzenia o szczególnym znaczeniu często związane z czynników stymulujących erytropoezę (ESA) (np zdarzeń sercowo-naczyniowych, nadciśnienia, zajęcia, zakrzepica lub funkcjonalny niedobór żelaza) były związane z leczeniem FG-4592, i bez objawów uszkodzenia wątroby. W uznaniu proof-of-zasada osiągnięte w leczeniu niedokrwistości związanej z przewlekłą niewydolnością nerek u obu pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie w tym badaniu, aw nondialysis przewlekłą chorobą nerek (CKD) chorych w poprzednio omawianym badaniu oraz w trwającym 2b fazy badanie, w rozpatrywaniu zbiorowych wyników dotyczących bezpieczeństwa z programem FG-4592, DMC ponadto zatwierdziła rozszerzenie FG-4592 dozowanie do 19 tygodni i zachęcać przyspieszenie rozwoju FG-4592. Decyzja o rozszerzeniu Badanie to zostało wykonane wspólnie z FibroGen partnerski Astellas Pharma Inc.

Po zakończeniu wstępnej oceny FG-4592 w najlepszych reagujących na leczenie IV rhEPO ta trwa faza 2 Badanie rozszerzono o pacjentów, którzy wymagają Grupa C średni zakres dawek rhEPO aby utrzymać korekty hemoglobiny. Oddzielne kohorty są zawarte w tym badaniu do oceny pacjentów, którzy są mniej wrażliwi na terapię ESA, którzy zazwyczaj mają przewlekły stan zapalny i może nie być w stanie utrzymać odpowiedni poziom hemoglobiny z przewlekłą IV rhEPO dawkowaniu.

Zapotrzebowanie na nowe Mechanizmy niedokrwistości Terapii

ESA są produkowane na drodze rekombinacji biologicznych mają to samo działanie biologiczne jak endogennej EPO, białka, które stymulują erytropoezy w szpiku kostnym. Potrzeba nowych mechanizmów w leczeniu niedokrwistości została podkreślona przez rosnące obawy o bezpieczeństwo ESA, jak omawiane na posiedzeniach Komitetu Doradczego sercowo-nerkowe posiadanych przez US Food and Drug Administration (FDA) we wrześniu 2007 i październiku 2010. badaniach klinicznych z użyciem rhEPO przewlekłą niewydolnością nerek pacjenci z niewydolnością, w tym normalnego hematokrytu Study u pacjentów hemodializowanych oraz chóru i stworzyć badaniach u pacjentów nondialysis, sugerują, że zwiększona częstość epizodów zakrzepowych wyników w wyższej śmiertelności i zachorowalności u pacjentów leczonych do wyższych celów hemoglobiny z ESA, zwłaszcza w hyporesponders ESA, którzy wymaga mediana dawki ESA, który jest 1.5-4 razy wyższa niż wymagana dla normoresponders aby osiągnąć docelowe stężenie hemoglobiny. Badanie zachowania w pacjentów bez dializ z cukrzycą typu 2 nie wykazywały nierównowagę ogółem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub ogólnego rezultatu, ale wykazały zwiększenie ryzyka udaru mózgu, jak żył głębokich i zakrzepicy tętniczej u chorych leczonych alfa ESA darbepoetyny. Analiza post hoc większych badań ESA, jak te wykonywane przez Szczech i wsp. 7 na wynikach badań chór, korelują niekorzystnych wyników leczenia pacjentów z wyższymi dawkami ESA i dolnej hemoglobiny reagowania na ESA.

Sygnały ochronne z ESA były obserwowane już w pierwotnych badaniach rejestracyjnych prowadzonych w latach 1980 dla pierwszego obrotu ESA, epoetyny alfa (Epogen® lub Procrit®). W badaniu 3 fazy u pacjentów dializowanych (n = 333, wszyscy leczeni epoetyną alfa), Eschbach i wsp. 8 przedstawiono kilka istotnych zdarzeń niepożądanych. Wśród 251 pacjentów z wystarczających danych do oceny zmian w ciśnieniu krwi i leków hipotensyjnych po 3 miesiącach leczenia epoetyną alfa, 35% z nich wystąpiła wzrost ≥10 mm Hg ciśnienia rozkurczowego krwi lub wymaganego dodatkowego leczenia nadciśnienia. Spośród 180 pacjentów z nadciśnieniem, którzy przed rozpoczęciem leczenia, 32% doświadczyło zaostrzenia nadciśnienia tętniczego; a spośród 71 pacjentów, którzy nie byli z nadciśnieniem przed rozprawą, 44% miało wzrost ciśnienia krwi ≥10 mmHg skurczowego ciśnienia tętniczego. Eschbach i wsp. odnotowano również następujące działania niepożądane w badaniu: drgawki (5,4%), bezwzględny i funkcjonalny niedobór żelaza (definiowanej jako stężenie ferrytyny <30 mcg / ml i TSAT <20%) (43%); i zakrzepowych zdarzeń różnych typów (12%). Od tego czasu, FDA utrzymuje ostrzeżeń o tych wydarzeniach, a także innych zdarzeń sercowo-naczyniowych i zakrzepowych w ESA przepisującego informacji. Wiele potencjalnych mechanizmów tych ustaleń bezpieczeństwa zostały hipotezę, w tym kwestie związane z wysokim ESA dawce prowadzącej do wysokich krążącej EPO, które mogłyby wywołać skutki off-docelowych, takich jak aktywacja śródbłonka i ryzyka sercowo-naczyniowego w połączeniu z szybkim tempem wzrostu hemoglobiny (powyżej 1 g / dl w czasie 2 tygodni) związany z terapią ESA (gdy nie jest problemem przy transfuzji krwi), ubytek żelaza i osłabiają skuteczność podzespołów w obecności zapalenia lub funkcjonalny niedobór żelaza. 9

Do tej pory, dane z 540 pacjentów, którym podawano FG-4592 sugerują potencjał do profilu bezpieczeństwa różniącym się od pozostałych europejskich organów nadzoru stosowanych w obecnym leczeniu niedokrwistości, ponieważ nie miały miejsca żadne tendencje sugerujące, że wydarzenia o szczególnym znaczeniu związane z produktami ESA (np układu sercowo-naczyniowego zdarzenia, nadciśnienie, drgawki, zakrzepica lub funkcjonalny niedobór żelaza) są związane z leczeniem FG-4592.

Tło informacje o programie FG-4592

Poziomy EPO

Normalny poziom krążącego EPO na poziomie morza są w 5-20 mIU / ml zakresie (EPO normalny zakres). Naturalne fizjologiczną odpowiedź na stres z niedotlenienia, takich jak te wywoływane przez szybkie wejście do dużej wysokości lub utraty krwi pośredniczy stabilizację HIF i prowadzi do umiarkowanego indukcji eEPO i innych sygnałów biologicznych dla pełnego erytropoezy. 10-16 obserwuje się maksymalne fizjologiczne eEPO osocza (najwyższe dopuszczalne poziomy fizjologiczne EPO) wynosi około 200 mIU / ml w krótkich okresach czasu, z reguły w wyniku podwyższenia stężenia hemoglobiny do zaspokojenia zapotrzebowania organizmu na tlen. HIF stabilizującego mechanizm FG-4592 przypomina tę reakcję fizjologiczną na stres z niedotlenienia.

W oparciu o doświadczenie kliniczne związane ze FG-4592 do chwili obecnej, mediana szczyt poziom krążących eEPO w osoczu u pacjentów z CKD (dializowanych i nie dializowanych) leczonych FG-4592 w dawce 1 mg / kg wynoszą około 100 mIU / ml lub niższa. 4,17 u tych pacjentów eEPO zaczyna wzrastać około 4-6 godzin postingestion FG-4592 i wznosi się do poziomu szczytowego mierzonej przy 8-12 godzinach od podania przez drogi pokarmowe, a następnie stopniowy spadek do niemal bazowych (przed dawką) poziomu o około 18-24 godzin. W 2007 Fishbane i Besarab poinformował, że średnia dawka epoetyny alfa w populacji hemodializy skutkowałoby szczytowych poziomach rhEPO z 3000 mIU / ml. 9

Okres Supraphysiologic Narażenie na EPO na traktowanie cyklu dializy

Ponadto do maksymalnego stężenia EPO, okres czasu, w którym chorzy są narażone powyżej normalnego poziomu EPO kwestia kluczowa.

W populacji hemodializy USA, ponad 90% pacjentów otrzymuj epoetyny alfa (AN rhEPO) IV, trzy razy w tygodniu. Okres półtrwania epoetyny alfa u pacjentów z CKD typowych donoszono się w zakresie od 6-9 godzin. 18 Sugeruje to, że w standardowym schematem dawkowania TIW przy użyciu średniej US Dializa dawkę epoetyny alfa (8000 U / dawkę) , krążące syntetyczne poziomy rhEPO po pierwszym z trzech tygodniowych dawkach znacznie przekraczają najwyższych poziomów obserwowanych w normalnej fizjologii. Dla drugich 24 godzin przed podaniem kolejnej dawki, stężenie rhEPO może odmówić zakresie poniżej najwyższych dopuszczalnych poziomów fizjologiczne EPO (w zależności od poziomu dawki), ale nadal powyżej normy EPO Range. Oznacza to, że poziomy krążących rhEPO są często znacznie powyżej poziomów Maksymalna fizjologiczne EPO dla przeciętnego pacjenta otrzymujących leczenie trzy razy w tygodniu w populacji amerykańskiej dializy.

Dla porównania, z FG-4592, mediana naturalny poziom eEPO pozostają w normalnym EPO Zakres aż około 4 godzin po podaniu dawki, a następnie przejściowo wzrosnąć do maksymalnej w zakresie najwyższych dopuszczalnych poziomów fizjologiczne EPO pomiędzy 8-12 godzin po podaniu dawki, i powrócić do normalnego pomiędzy przez 18-24 godzin po podaniu dawki. Na 1 mg / kg dawki FG-4592 u pacjentów dializowanych, 4 pik średni poziom 96,2 mIU / ml przejściowo przekracza normalny zakres EPO, ale pozostaje w przybliżeniu połowa dopuszczalnych poziomów fizjologiczne EPO lub poniżej przez cały czas. Dane zebrane do tej pory sugerują poziom krążących eEPO tej dawce przekroczyłaby Normalny EPO zakres dla mniej niż 12 godzin w ciągu cyklu leczenia, co minimalizuje narażenie na niepotrzebne EPO i umożliwienie pacjentom w utrzymaniu stabilnego poprawiony hemoglobiny w krążących eEPO w normalnym EPO Zasięg 75 % czasu podczas danego cyklu obróbki.

Żelazko / Hepcydyna

W fazie badań 2a nondialysis CKD FG-4592, w którym odpowiedź zależna od dawki dla korekcji niedokrwistości wykazano stosując 0,7, 1,0, 1,5 i 2,0 mg / kg, dawki 17 żelaza w surowicy zmierzono na początku badania do momentu zakończenia leczenia. Pomimo silną odpowiedź hemoglobiny (80-100% odsetek odpowiedzi, średnia maksymalna zmiana hemoglobiny z wartości początkowej 2,2 g / dl), bez zmian w surowicy żelaza w porównaniu z placebo zaobserwowano albo 1,5 mg / kg lub 2,0 mg / kg mc ramiona. FibroGen badacze wykazali, że poziom żelaza może być modulowany poprzez stabilizację systemu HIF indukowana przez HIF-HIS, a biologicznie żelaza może być zwiększona o co najmniej o rząd wielkości, od wartości początkowej przez HIF-HIS. Dane te kontrastowały z odkryciem Schwartz et al. 19, który pomimo 100% pacjentów przyjmujących doustne żelaza posiadających podobne żelaza w surowicy bazowa (72 ng / ml ± 8,7 ng / ml w porównaniu z 71.1-73.0 ± 4,0 ng / ml, w placebo, 1,5 mg / kg i 2,0 mg / kg ramiona badania FG-4592), żelaza w surowicy znacznie się zmniejszyła w podobny wzrost hemoglobiny i 4-tygodniowego okresu leczenia. Ponadto FibroGen wykazała znaczących różnic w jakości tworzenia krwinek czerwonych osiągalnych z HIF-HIS vs. ESA, zwiększając zastrzeżonych pozycji firmy. 20

W badaniach klinicznych u ludzi z FibroGen HIF-HIS pacjenci z CKD mogli wprowadzić procesy bez wcześniejszej terapii żelazem lub demonstracji wystarczającą ilość żelaza w organizmie. 21,22 w badaniu 2b fazy pierwszej generacji FibroGen w HIF-Phi, FG 2216 ponad 150 anemii u pacjentów z CKD miał szeroki zakres wartości parametrów żelaza wyjściowo (poziom TSAT z 4-75%, a poziomy ferrytyny od 23-1,444 ng / ml) podawano przez okres do 15 tygodni. Pacjenci, którzy nie byli Iron przepełnione na początku badania (tj TSAT <20% i ferrytyny <100 ng / ml) osiągnął sukces leczenia równie pacjentów, którzy byli żelaza przepełnione na początku badania, nawet w przypadku braku suplementacji żelaza. 21 Podobnie, w faza badania 2a FG-4592, podzbiór pacjentów nondialysis CKD, który miał zakres stężenia żelaza wystąpienia spadków (TSAT i ferrytyny tak niskie, jak 8% i 25 ng / ml) leczono skutecznie FG-4592 na 1,0 i 2,0 mg / kg (jak w protokole, no iron IV lub transfuzji czerwonych krwinek było dozwolone).

W podbadaniu obciążenia żelaza z fazy 2b procesu FG-2216, poziom żelaza w osoczu mierzono po doustnym spożyciu żelaza. Niedokrwistością pacjentów z CKD, którym podawano FG-2216 adekwatnie do osiągnięcia korekty hemoglobiny miał statystycznie istotnego zwiększenia absorpcji żelaza doustnie w jelitach. Korzystanie z IV suplementacji żelaza nie wolno było w protokole badania. Wzrost stężenia żelaza w surowicy obserwowano zarówno bezpośrednio po rozpoczęciu terapii FG-2216 i po 15 tygodniach leczenia z utrzymaniem hemoglobiny do poziomu powyżej 11 g / dl. 21

Po ustalenia FibroGen jest niezależne grupy badawcze wykazały, że System HIF jest czujnikiem żelaza, który aktywuje szybkiej absorpcji żelaza z jelita do krwi w 10 razy poziomu podstawowego 22.

Proof-of-concept Odnośnie hepcydyny i leczenia w obecności stanu zapalnego

Połączenie danych zgłoszonych w NKF 2011 u pacjentów dializowanych oraz danych uzyskanych w badaniu CKD bez dializy FG-4592 odnotowano w listopadzie 2010 roku wykazujące znamiennego obniżenia poziomu hepcydyny z dawkami FG-4592 z 0,7-2,0 mg / kg mc obsługuje spółki zastrzeżone pozycja odnosząca się do głównych aspektów metabolizmu żelaza. 1,17

Dane te potwierdzają wcześniejsze prace i odkrycia przez FibroGen że HIF-HIS downregulate hepcydyny w warunkach stanu zapalnego. 20 Hepcydyna jest hormonem regulacyjny, który ogranicza dostępność żelaza, a tym samym hamuje erytropoezę w warunkach stanu zapalnego. Obniżenie poziomu hepcydyny w surowicy zapobiega degradacji ferroportyna i prowadzi do zwiększonej mobilizacji żelaza i wykorzystania. dostępność żelaza do erytropoezy jest ważnym czynnikiem w leczeniu anemii, która sama nie powiedzie się leczenie ESA się zająć.

Szacuje się, że około 75% zmniejszeniem odpowiedzi immunologicznej na terapię ESA jest spowodowane zapaleniem i infekcją. 24 FibroGen wykazano w modelach zwierzęcych FG-4592 jest skuteczny w obecności zapalenie przy Darbepoetyna alfa (Aranesp®), nawet z dodatkiem IV żelaza, nie jest. 25 efekt ten można przypisać do spadku poziomu hepcydyny osiągniętych z FG-4592.

Emerging Science on stabilizacji HIF

Oprócz tych obiecujących danych klinicznych z cząsteczkami FibroGen HIF-Phi, powstającej epidemiologii i podstawowych wyników badań wspierają farmakologiczną stabilizację HIF jako obiecujący mechanizmu terapeutycznego.

Wpływ na wysokość zamieszkania: Ostatnio badacze zaobserwowali pozytywne efekty przebywających na dużych wysokościach na efektach w normalnej populacji oraz u pacjentów hemodializowanych. Skutki niedotlenienia doświadczonych na wysokości są podobne do tego, co uzyskuje się poprzez farmakologiczne stabilizację HIF. Jeśli te związki są sprawdzane, poniższe wyniki sugerują przyrostowe korzyści dla pacjentów dializowanych mogą być osiągalne poprzez traktowanie FG-4592.

W retrospektywnym badaniu bazy USRDS z 804,812 pacjentów rozpoczynających dializy w Stanach Zjednoczonych w latach 1995 i 2004 (mediana obserwacji 1.78 lat), Winkelmayer i wsp. 26 wykazały spadek o 15% śmiertelności wśród pacjentów mieszkających na najwyższym wysokościach (> 1828 metrów) w porównaniu z tymi pacjentów mieszkających na poziomie morza; i korzystania z bazy Medicare, pokazał spadek o 7% zgonów w populacji ogólnej Medicare pacjentów mieszkających na najwyższych wysokościach.
W innym badaniu retrospektywnym bazy danych USRDS z 341,737 pacjentów poddawanych hemodializie podtrzymującej u pacjentów mieszkających na wyższych wysokościach osiągnąć wyższy poziom hematokrytu z mniejszych dawek ESA, w porównaniu do pacjentów z poziomem morza i odporność ESA spadła z wysokości. Autorzy doszli do wniosku, że u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek żyjących na dużych wysokościach, albo zwiększenie endogennej nerek i / lub extrarenal produkcję EPO lub bardziej skutecznie reagować na endogenne i egzogenne EPO poprzez mechanizmy HIF pośredniczy. 27
Faeh wsp 28 badanych populacji szwajcarskiej podstawie wysokości narodzin i wysokości aktualnego zamieszkania i pokazał zmniejszenie wieńcowej śmiertelność choroby serca o 22% na każde 1000 metrów zwiększonej wysokości zamieszkania oraz zmniejszenie o 12% śmiertelności z powodu udaru mózgu (p = 0,007).
PHD-1 i PHD-2 Cele FG-4592 są pokazane jako przeciwnowotworowe, gdy Wstrzymane: Badania wykazały, że hamowanie PHD1 i PHD2 (HIF hydroksylazy prolilowej i celów FibroGen HIF-HIS) mogą mieć działanie przeciwnowotworowe. Dr William Kaelin, główny współpracownik na programach FibroGen HIF w Dana-Farber Cancer Institute i Brigham and Hospital Kobiet, Harvard Medical School, i jego koledzy wykazali, że genetyczne hamowanie PHD1 doprowadziło do obniżenia poziomu białka cykliny D1 i tłumione proliferację rakotwórczą w ludzkich komórkach raka sutka zależnego od estrogenu. 29 Hamowanie PHD1 z FibroGen HIF-PHI wykazały podobne wyniki. W innym badaniu, redukcja genetyczna PHD2 spowodowało fenotypów przeciwnowotworowych. 30,31

Terapia ESA również stosowane w leczeniu niedokrwistości w tworzeniu nowotworu. Ogólnie, leczenie ESA w niedokrwistości onkologicznej wymaga początkowych dawek 5-15 razy wyższe niż w CKD, gwałtownie wzrasta poziom krążącego EPO w porównaniu do obserwowanego w CKD. Szereg badań klinicznych w niedokrwistości onkologicznej wykazały, że działanie zakrzepowe związane z terapią ESA są wzmacniane w warunkach onkologii i śmiertelności napędowego. 32,33 Dodatkowo, badania wykazały, innych OFF działania uboczne terapii ESA na tych poziomach dawki zwłaszcza w pegylowanych form EPO, które zwiększają ekspozycję ESA, są związane z gorszymi wynikami dla leczonych pacjentów, w tym progresji nowotworu. W rezultacie, FDA ograniczone stosowanie produktów ESA wskazań, dla których ryzyko dopuszczalne: stosunek korzyści zostały ustalone.

Unikając supraphysiologic poziomu krążącego EPO wykazywanych przez terapie ESA i ewentualnie wywoływać odpowiedź przeciwnowotworową in enzymów HIF-Ph, które są hamowane, terapia HIF-PHI ma potencjał, aby być lepsze podejście do leczenia niedokrwistości w warunkach onkologicznych i dalsze badania kliniczne może być uzasadnione.

Globalny Rozwój FG-4592

FG-4592 jest w fazie badań klinicznych w USA, Europie, Japonii i Chińskiej Republiki Ludowej. Wiele badań klinicznych postępują ku rozpoczęciu równoległych fazy 3 badań w USA i Europie pod koniec 2012 roku w Japonii, Astellas zakończeniu fazy 1 studia i planuje rozpocząć studia faza 2 w drugiej połowie roku 2011. W dniu 20 września, 2010, FibroGen ogłosił, że chiński State Food and Drug Administration udzieliła FibroGen kliniczne zatwierdzenie wniosku dotyczącego badania na rozpoczęcie fazy 1 i fazy 2 badań klinicznych dla FG-4592 w leczeniu niedokrwistości związanej z PChN w chińskiej Republice Ludowej. Faza 1 Badania zostały wykonane w Chinach, i fazy 2 badania rozpoczną się wkrótce.

Astellas został licencjonowany pewne prawa do FG-4592 w Japonii, Europie, krajach Wspólnoty Niepodległych Państw, Bliskiego Wschodu i Afryki Południowej. W ramach tych umów, Astellas płaci 50% kosztów rozwoju dla FG-4592 w Stanach Zjednoczonych i Europie, oraz dokonuje płatności kamień milowy dla rozwoju klinicznego i zatwierdzeń w Europie i Japonii, a także w wielu innych późniejszych wydarzeń. FibroGen zachowuje prawa do jej leczenia niedokrwistości w Ameryce Północnej i Południowej Ameryce, pozostałe części Afryki oraz Azji i Pacyfiku wszystkich ex-Japan.

O niedokrwistości z CKD i schyłkową niewydolnością nerek u pacjentów hemodializowanych

CKD jest problemem medycznym progresywnych rozmiary epidemii, która dotyka miliony ludzi i napędza znaczne koszty opieki zdrowotnej. W rozpowszechnienie US CKD dramatycznie wzrosła w ciągu ostatnich 20 lat z 10% dorosłej populacji USA, czyli około 20 milionów dorosłych Amerykanów w 1988-1994 National Health and Nutrition Survey (NHANES Evaluation) do 15% w latach 2003-2006 NHANES lub około 30 milionów dorosłych. 3, 34 w 2008, 31% wszystkich wydatków na Medicare zostały poniesione przez pacjentów z rozpoznaniem choroby nerek. 3

Anemia jest stanem posiadania mniejszej liczby krwinek czerwonych i / lub niższy niż normalnie (≤11 g / dl) poziomu hemoglobiny. Jak CKD postępuje, wskaźniki rozpowszechnienia wzrostu anemii. Anemia jest związane z powikłań u pacjentów z CKD, w tym zwiększoną śmiertelnością, wyższe stawki hospitalizacji i obniżenia jakości życia; i stanu wydaje się być undertreated ze względu na koszt i złożoność leczenia PZE wstrzykiwania IV suplementy żelaza. Zważywszy, że szacuje się, że tylko ~ 15% z późnym stadium (tzn Etapy 3-5) pacjentów z CKD z niedokrwistością są traktowane z ESA, prawie wszyscy pacjenci poddawani hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek w USA otrzymują te podzespoły w leczeniu anemii i ~ 76% z nich są uzupełnione IV żelaza 32 zatwierdzenia epoetyny alfa, pierwszy ESA ponad 20 lat temu znacznie zmniejsza się zapotrzebowanie na przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych.; Niemniej jednak, transfuzji czerwonych krwinek jest nadal potrzebne w leczeniu niedokrwistości i pozostaje jedyną alternatywą dla zatwierdzonych ESA. Z drugiej strony, w Chinach powszechne undertreatment anemii. Na przykład, skorygowany średni poziom hemoglobiny osiągnięte w populacji pacjentów dializowanych w Szanghaj 10,2 g / dl w 35 2009

Środek terapeutyczny z multiprong mechanizmów leczenia ESRD niedokrwistości, takie jak to, które mogłyby wyeliminować koszty i niedogodności związane z IV suplementacji żelaza przy jednoczesnym zwiększeniu skuteczności bezpiecznie, będzie dodatkowym atutem w leczeniu klinicznym pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.

O FibroGen, Inc.

FibroGen, Inc. została założona, aby odkryć i rozwinąć przeciwwłóknieniowy terapeutycznych. Korzystając z wiedzy w dziedzinie zwłóknienia tkanek, w szczególności w matricellular białek, takich jak czynnik wzrostu tkanki łącznej (CTGF), oraz enzymy montażowych macierzy, takich jak hydroksylazy prolilowej, FibroGen zajmuje się obecnie w fazie badań klinicznych anty-CTGF leczenia i prolilo inhibitory hydroksylazy do poważnych niezaspokojonych potrzeb medycznych. Aktualne i planowane badania kliniczne FG-3019 zbada potencjał terapii anty-CTGF odwrócić wątrobę i zwłóknienie płuc i poprawy wyników leczenia raka trzustki. Z dużym zastrzeżonej biblioteki inhibitorów prolilohydroksylazy, FibroGen rozwija wiele inhibitorów hydroksylazy prolilowej przeznaczonych do selektywnego uruchamiania biologii HIF w leczeniu anemii i wywoływania szybkiej i wieloczynnikową, cytoochronnego odpowiedź w leczeniu lub zapobieganiu stanów wynikających z ostrym uszkodzeniem niedokrwiennym i / lub stany zapalne, w tym kardioprotekcyjnego i chorobę zapalną jelit. FibroGen także rozwija i produkuje kolagen rekombinowane ludzkie i żelatyny przy użyciu opatentowanej technologii produkcji, która umożliwia podejmowanie kolagenu zasadniczo identyczny do natywnego białka. Rozwój urządzeń medycznych, takich jak implanty rogówki wytworzonych z rekombinowanym ludzkim kolagenu typu III, jest trwała.

Aby uzyskać więcej informacji na temat FibroGen, Inc., odwiedź www.fibrogen.com .

Referencje

Provenzano R, i in. Ocena FG-4592, nowego inhibitora hydroksylazy prolilowej czynnika ustnej indukowany niedotlenieniem, w leczeniu niedokrwistości u pacjentów hemodializowanych. Narodowy Kidney Foundation Conference 2011 (streszczenie nr 188)
Ashby DR, i in. Podawanie erytropoetyny u ludzi powoduje oznakowane i przedłużone zmniejszenie liczby krążących Hepcydyna Haematologica . 2010; 95: 505-508
Novak JE, Szczech LA. Zarządzanie niedokrwistości w przewlekłej choroby nerek: Triumf i tragedia. Curr Opin Nephrol Hypertension . 2008 Nov; 17 (6): 580-8
Provenzano R, i in. Farmakokinetyka doustnych FG-4592 w leczeniu niedokrwistości u pacjentów hemodializowanych. Narodowy Kidney Foundation Conference 2011 (streszczenie nr 189)
US Renal Data System, USRDS 2010 dane roczne sprawozdanie: Atlas przewlekłej choroby nerek i schyłkową niewydolnością nerek w Stanach Zjednoczonych, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and pokarmowego oraz chorób nerek, Bethesda, MD, 2010
Kilpatrick R, i in. Większa szybkość reakcji epoetyny alfa jest związana z poprawą przeżywalności u pacjentów hemodializowanych. Clin J Am Soc Nephrol 3: 1077-1083, 2008
Szczech LA, i in. Wtórna analiza chóru próbnej dawki epoetyny alfa i osiągane wyniki hemoglobiny Kidney Int.. 2008 wrzesień; 74 (6): 791-8
Eschbach JW, et al. Rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny u chorych z niedokrwistością ze schyłkową niewydolnością nerek. Wyniki III fazy wieloośrodkowego badania klinicznego Annals of Internal Medicine. 1989; 111: 992-1000
Fishbane S, Besarab A. Mechanizm zwiększonego ryzyka śmiertelności z leczenia erytropoetyną do wyższych celów hemoglobiny. Clin J Am Soc Nephrol. 2007 2: 1274/82
Goldberg MA, i in. Walidacja kliniczna RIA dla naturalnego i rekombinowanej erytropoetyny w surowicy i osoczu. Clin Biochem. 1993 czerwiec; 26 (3): 183-9
Maeda H, et al. Efekt puszczanie krwi na poziom erytropoetyny w surowicy u zdrowych ochotników. Int J Hematol. 1992 Apr; 55 (2): 111-5
Milledge JS, Cotes M. Stężenie erytropoetyny u ludzi na dużej wysokości, a jego relacja do reniny w osoczu. J Appl Physiol. 1985 Aug; 59 (2): 360-4)
Kato et al. Produkcja erytropoetyny u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek, niewydolność nerek 1994 16 (5):. 645-651
NIESS AM i in. Przeciwutleniacz interwencja nie wpływa na reakcję erytropoetyny w osoczu do krótkotrwałego niedotlenienia normobarycznej u ludzi. J Appl Physiol. 2004 Mar; 96 (3): 1231-5
Eckardt KU, i in. Szybkość tworzenia erytropoetyny u ludzi w odpowiedzi do ostrych hipobarycznej niedotlenienie. J Appl Physiol. 1989 Apr; 66 (4): 1785-8
Gore CJ, et al. Zwiększona erytropoetyny w surowicy, ale nie wytwarzanie czerwonych krwinek po 4 tyg chromania hipobarycznej niedotlenienia (4,000-5,500 m). J Appl Physiol. 2006 Nov; 101 (5): 1386/93
Besarab A, et al. FG-4592, powieść inhibitora hydroksylazy prolilowej HIF oralny, podnosi stężenie hemoglobiny w niedokrwistością etap 3-4 pacjentów z CKD. J Am Soc Nephrol. 2010 21: 201: 95A (Streszczenie # SA-FC416)
Jelkmann W. rekombinowaną EPO produkcyjne punkty nefrolog powinien wiedzieć Nephrol Dial Transplant (2007) 22: 2749-2753.
Schwartz AB, Prasad V Garcha J. Niedokrwistość z przewlekłą chorobą nerek: a łączny efekt marginalnych sklepach żelaza i niedobór erytropoetyny Dializ i Transplantacji 2004. 33: 758-800
Langsetmo I, i in. FG 2216 anemię koryguje poprawia wykorzystanie żelaza w szczurzym modelu niedokrwistości w chorobie przewlekłej: porównanie z darbepoetyna J Am Soc Nephrol.. 2005 16: 481A
Provenzano R, i in.FG-2216, powieść ustna HIF-PHI, pobudza erytropoezę i zwiększa stężenie hemoglobiny u pacjentów z CKD nie dializy. AJKD 2008 kwietnia; Cz. 51, Issue 4, Strona B80
Frohna PA, i in. Wstępne wyniki randomizowanym, z pojedynczą ślepą próbą, kontrolowane placebo badanie z FG-4592, inhibitorem czynnika indukowanego niedotlenieniem powieść hydroksylazy prolilowej, u pacjentów z niedokrwistością CKD (2007) J Am Soc Nephrol 18: 763
Simpson RJ, McKie AT. Rozporządzenie jelitowego wchłaniania żelaza: błona śluzowa przejmuje kontrolę? Metabolizm komórkowy . 2009; 10: 84-87
Kharagjitsingh AV, et al. Częstość rekombinowanej erytropoetyny (EPO) hyporesponse EPO-związane przeciwciała i czysta aplazja układu czerwonokrwinkowego u pacjentów dializowanych. Kidney International. 2005; 68 (3): 1215/22
Klaus S, et al. Indukcja erytropoezę i żelazo Wykorzystanie przez HIF prolilohydroksylazy Inhibitor FG-4592 (2005) J Am Soc Nephrol 16: 49A
Winkelmayer WC, Liu J Brookhart MA. Wysokości i wszystkich przyczyn śmiertelności u pacjentów dializowanych incydent. JAMA . 2009; 04 lutego; 301 (5): 508-12
Brookhart MA, i in. Wpływ na wysokość dawki i odpowiedzi na erytropoetynę w schyłkową niewydolnością nerek. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 1389
Faeh D Gutzwiller F, Bopp M. niższą śmiertelność z powodu choroby wieńcowej i udaru mózgu na wyższych wysokościach w Szwajcarii. Circulation . 2009; 11 sierpnia; 120 (6): 495-501
Zhang P, et al. Kontrola cykliny D1 i powstawania nowotworu piersi przy EglN2 hydroksylazy prolilowej. , Cancer Celi, 2009, 16 (5): 413-24
Mazzone M, el al. Heterozygotyczna niedobór PHD2 przywraca guza natlenienie i hamuje przerzuty poprzez endothelil normalizacji. Komórki . 2009, 06 marzec, 136 (5): 839-51
Jain RK. Nowy cel dla terapii nowotworowej. N Engl J Med . 2009; 360: 2669-2671
Tonelli M i in. Korzyści i szkód z czynników stymulujących erytropoezę do niedokrwistości związanej z rakiem. Metaanaliza CMAJ . 2009 maj 26; 180 (11): E62-71
Bohlius J i in. Rekombinowany ludzki stymulujące erytropoezę agentów i śmiertelność u chorych na raka. Metaanaliza badań z randomizacją Lancet . 02 maj 2009; 373 (9674): 1532/42
US Census Bureau. USA i World Population Zegary. http://Http://www.census.gov/main/www/popclock.html . Obejrzano 01 grudnia 2010
Stan Yao Q. Dializa w Chinach: raport z Szanghaju Rejestru Dializ (2000-2005) ETHN Dis . Wiosna 2009; 19 (1 Suppl 1): S1-23-6

 

Recent

użytkowników
  • Użytkowników w sumie: 2567
  • Latest: Kesh321
Stats
  • Wiadomości w sumie: 12323
  • Wątków w sumie: 774
  • Online Today: 332
  • Online Ever: 560
  • (Stycznia 13, 2023, 10:31:04 pm)
Użytkownicy online
Users: 0
Guests: 167
Total: 167