* * *

New Post's

[Dzisiaj o 08:37:17 am]

[Dzisiaj o 08:34:51 am]

by ZiZU
[Maj 20, 2019, 05:44:01 pm]

[Maj 20, 2019, 02:29:25 am]

[Maj 19, 2019, 12:53:51 pm]

[Maj 13, 2019, 03:04:47 pm]

[Maj 09, 2019, 12:00:24 am]

[Maj 07, 2019, 11:49:51 pm]

[Maj 07, 2019, 02:46:42 pm]

[Maj 06, 2019, 12:05:07 am]

[Maj 04, 2019, 12:02:12 am]

[Kwiecień 30, 2019, 12:29:21 am]

[Kwiecień 25, 2019, 04:16:13 pm]

[Kwiecień 23, 2019, 05:15:58 am]

by ommy
[Kwiecień 17, 2019, 05:47:52 pm]
Witamy, Gość. Zaloguj się lub zarejestruj.Czy dotarł do Ciebie email aktywacyjny?
Maj 21, 2019, 03:15:08 pm

Zaloguj się podając nazwę użytkownika, hasło i długość sesji

10 Gości, 6 Użytkowników

Autor Wątek: Inhibitory angiogenezy  (Przeczytany 637 razy)

Offline sportacademy

  • Administrator
  • Sr. Member
  • *****
  • Wiadomości: 367
  • Karma: +3/-1
    • Zobacz profil
Inhibitory angiogenezy
« dnia: Luty 07, 2019, 12:39:46 am »
W procesie tworzenia się nowych naczyń krwionośnych, czyli angiogenezy, jak w przypadku każdego złożonego procesu, można wyróżnić kilka etapów. Płaskie, jednojądrzaste komórki śródbłonka (łac. endothelium), ułożone jednowarstwowo, spoczywając na kolagenowej błonie podstawnej, tworzą jedną warstwę, stanowiącą wysoce wyspecjalizowaną wyściółkę naczyń krwionośnych (A). Pod wpływem czynnika angiogennego – cytokiny, czyli czynnika wzrostu śródbłonka naczyń, VEGF - vascular endothelial growth factor – wydzielanego przez rosnący guz, zwykle z powodu jego niedotlenienia, dochodzi do zwiotczenia ściany naczyń krwionośnych i pobudzenia komórek śródbłonka. Następuje również degradacja błony podstawnej i macierzy pozakomórkowej, będąca efektem pobudzenia enzymów proteolitycznych (B). Kolejny etap to proces migracji i proliferacji komórek śródbłonka, które tworzą rurkowatą strukturę nowego naczynia krwionośnego (C). Ostatni etap procesu angiogenezy (D) to dojrzewanie komórek śródbłonka nowo utworzonego naczynia oraz stabilizacja błony podstawnej. W procesie tym uczestniczą komórki okołonaczyniowe - perycyty. Są to spłaszczone komórki tkanki łącznej właściwej, występujące w ścianach naczyń krwionośnych, które otaczając wypustkami komórki śródbłonka, wzmacniają sieć naczyń. W poprzednim numerze PANACEI została opisana jemioła Viscum album, która wykazuje działanie hamujące proces angiogenezy, towarzyszący procesowi wzrostu nowotworu.

Kurkuma
Inną rośliną, stosowaną w leczeniu nowotworów, jest wykorzystywana powszechnie jako przyprawa kuchenna kurkuma Curcuma longa. Mniej znana nazwa tej rośliny, należącej do rodziny imbirowatych Zingiberaceae, to ostryż długi. Jest to jeden z najbardziej znanych surowców przyprawowych, pochodzących z Azji, wykorzystywany głównie jako składnik curry. Kłącze kurkumy zawiera jako główne ciało czynne kurkuminę, która jest dominującym związkiem w mieszaninie żółtych barwników kurkuminoidów. W surowcu obecne są także olejek eteryczny (w jego składzie bisabolen, gwajan, zingiberen, ksantorizal, kurkumen oraz turmeron), skrobia, sole mineralne oraz kwas ferulowy, produkt rozpadu kurkuminy, która jest jego dimeryczną pochodną. Kurkumina stosowana jest jako lek żółciopędny, ponieważ pobudza miąższ wątroby do zwiększonego wydzielania kwasów żółciowych oraz ułatwia przepływ żółci, co zapobiega powstawaniu kamieni żółciowych. Działanie surowca uzupełniają właściwości przeciwzapalne i antyoksydacyjne. Kłącze kurkumy zapobiega przerzutom przez inhibicję metaloproteinaz i zwiększenie poziomu tkankowego inhibitora tych enzymów. Jest także czynnikiem antyangiogennym, ponieważ hamuje transkrypcje dwóch głównych czynników, biorących udział w procesie tworzenia nowych naczyń krwionośnych, zaopatrujących rosnący guz, czyli czynnika wzrostu śródbłonka naczyń VEGF i bFGF (czynnik wzrostu fibroblastów). Ponadto zapobiega inicjacji procesu angiogenezy, poprzez zmniejszenie stężenia NO w naczyniach krwionośnych. Dodatkową zaletą, przemawiającą za stosowaniem kłącza kurkumy w terapii przeciwnowotworowej, jest niska toksyczność, jaką charakteryzuje się surowiec.

Winorośl
Rośliną, uprawianą przez człowieka od tysiącleci, wykorzystywaną głównie do produkcji szlachetnego napoju, jakim jest niewątpliwie wino, jest winorośl właściwa Vitis vinifera z rodziny winoroślowatych Vitaceae. W lecznictwie wykorzystywane są liście, pędy, owoce i nasiona winorośli. Owoce ciemnych winogron to bogate źródło barwników antocyjanowych, pektyn, cukrów oraz witamin. W nasionach występuje olej tłusty, o cennych właściwościach odżywczych oraz procyjanidole, pochodne procyjanidyn, o silnych właściwościach przeciwutleniających.

Resweratrol
Szczególnym zainteresowaniem badaczy cieszy się w ostatnich latach związek polifenolowy, obecny w dużym stężeniu w skórce winogron - resweratrol. Jest on bardzo aktywnym przeciwutleniaczem. Hamuje tworzenie się wolnych rodników, moduluje metabolizm lipidów oraz hamuje utlenianie lipoprotein i agregację płytek krwi. Resweratrol opóźnia wydatnie procesy starzenia się, poprawia jakość życia zarówno pod względem fizycznym, jak i psychicznym. Jego zdolność do wychwytywania lub hamowania powstawania wolnych rodników jest o wiele większa od antyoksydacyjnych zdolności witamin A, C, E oraz karotenoidów, charakteryzujących się taką aktywnością. Resweratrol działa ponadto przeciwzapalnie, przeciwbakteryjnie, przeciwwirusowo, przeciwalergicznie i przeciwzakrzepowo. Wykazuje działanie antyangiogenne, poprzez hamowanie aktywności enzymów litycznych. Zakłóca także pracę kinazy i fosforylazy tyrozynowej, czyli enzymów biorących udział w procesie tworzenia nowych naczyń krwionośnych, niezbędnych do rozrostu guza nowotworowego. Udowodniono wysoką aktywność przeciwnowotworową resweratrolu, zwłaszcza w przypadku nowotworów centralnego układu nerwowego, a dokładnie w glejakach. Naturalny ekstrakt z nasion czerwonych winogron, z wysoką zawartością biologicznie aktywnych flawonoidów (OPC - oligomeryczne procyjanidyny), stanowi źródło naturalnych przeciwutleniaczy. Właściwości te odkryto, badając przypadki tzw. paradoksu francuskiego (french paradoks), polegającego na mniejszej zachorowalności Francuzów na choroby serca i układu krążenia, w porównaniu do Amerykanów, mimo większego spożycia tłuszczów, palenia tytoniu i mniejszej aktywności fizycznej. Prawdopodobnie odpowiedzialne za to dobroczynne zjawisko są substancje znalezione w czerwonym winie, chroniące błony komórkowe przed wolnymi rodnikami, m.in. resweratrol.

Procyjanidyny
W nasionach winorośli właściwej Vitis vinifera L. występują oligomery i polimery katechiny oraz epikatechiny. Nazywane są one procyjanidynami, w związku z tym, po ogrzaniu w środowisku kwaśnym powstaje z nich cyjanidyna. Procyjanidyny zawarte w winogronach są związkami oddziałującymi na naczynia krwionośne poprzez swą aktywność przeciwutleniającą i wpływ na elastazę. Ponadto wykazują aktywność przeciwagregacyjną płytek. Związki te posiadają wartość prewencyjną w zapobieganiu zaburzeń naczyniowych. Wykazują silną aktywność przeciwutleniającą i wyjątkową zdolność usuwania wolnych rodników. Mają działanie antyangiogenne, ponieważ hamują ekspresję VEGF, wywołaną przez TNF?, czynnik martwicy nowotworu. Redukują także wydzielanie VEGF, co powoduje redukcję sieci naczyń krwionośnych nowotworu. Odpowiedzialne są za „korzystną” angiogenezę, przebiegającą podczas gojenia się ran.

Herbata
Jedną z najpopularniejszych roślin świata, spożywanych w postaci naparu, jest herbata. Surowcem leczniczym jest liść herbaty Folium Theae, otrzymywany z gatunku herbaty chińskiej Theae sinensis, należącego do rodziny kameliowatych Cameliaceae lub Theaceae. Najbardziej korzystny wpływ na organizm człowieka ma herbata zielona, która powstaje z liści niepoddanych fermentacji, natychmiast po zerwaniu przeprowadzany jest proces suszenia. Dzięki temu przechowuje ona więcej cennych składników niż herbata czarna lub ulung. Jest też delikatniejsza w smaku od czarnych herbat. Herbata zawiera znaczne ilości katechin, głównie epikatechinę, epigallokatechinę, galusan epikatechiny i galusan epigallokatechiny. Są to związki spełniające rolę przeciwutleniaczy. W świeżo zebranych liściach zawartość tych związków może dochodzić do 30% suchej masy. Najwyższe stężenie katechin występuje w herbacie białej i zielonej, czarna zawiera mniej związków z tej grupy, gdyż ulegają one rozkładowi podczas fermentacji. Herbata zawiera także taniny, teaninę, znaczne ilości jonów fluorkowych (do 0,03%) oraz alkaloidy purynowe, jak kofeina (do 4,5%), teobromina (do 0,5%) oraz teofilina (do 0,04%). Herbata jest bogata także w witaminy A, B1, B2, C, E i K. Japończycy wymieniają aż 61 dolegliwości, w leczeniu których napój ten może być pomocny. Spożywany w Azji od ponad pięciu tysięcy lat napar z liści herbaty, zmniejsza ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, redukuje ciśnienie krwi, zapobiega zwężaniu się naczyń krwionośnych, obniża poziom cholesterolu oraz reguluje procesy trawienne. Za działanie antyangiogenne zielonej herbaty odpowiedzialny jest galusan epigallokatechiny EGCG - epigallocatechin gallate, który wykazuje działanie przeciwnowotworowe poprzez redukcję naczyń krwionośnych, zaopatrujących nowotwór. Związek ten obniża poziom VEGF, regulacja następuje na poziomie transkrypcji. Rozpoczęcie procesu angiogenezy i stworzenie sieci naczyń krwionośnych zaopatrujących nowotwór jest kluczowym momentem w jego rozwoju. Dlatego trwają intensywne poszukiwania substancji o właściwościach antyangiogennych. Można by wymieniać wiele roślin, które okazały się źródłem takich substancji, by wspomnieć o magnolii lekarskiej Magnolia officinalis, z której nasion wyizolowano honokiol, związek hamujący angiogenezę przez wpływ na naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu oraz transformujący czynniki wzrostu, mający szczególne powinowactwo do komórek śródbłonka naczyniowego. Miejmy nadzieję, że lepsze poznanie mechanizmów angiogenezy przyczyni się do odkrycia leku, który pozwoli wygrać walkę z rakiem. Być może ten cudowny specyfik kryje się w naturze.

Rozbudowana sieć naczyń krwionośnych jest jednym z podstawowych czynników, niezbędnych do życia i rozwoju organizmu. Naczynia krwionośne powstają w wyniku dwojakich procesów: waskulogenezy – gdy sieć naczyń krwionośnych tworzona jest poprzez różnicowanie i proliferację komórek śródbłonka de novo, w oparciu o komórki macierzyste (angioblasty), oraz angiogenezy – gdy naczynia krwionośne (zarówno zarodka, jak i dorosłego organizmu) są tworzone na bazie istniejącego już naczynia. Słowo angiogeneza pochodzi z greki i jest złożeniem dwóch wyrazów: angeion - naczynie i genesis - pochodzenie, powstawanie, geneza. Angiogeneza, jak większość procesów fizjologicznych, przebiega etapowo. Na początku następuje zwiotczenie ściany naczynia i pobudzenie komórek śródbłonka. Następny etap to degradacja błony podstawowej i macierzy pozakomórkowej. Po niej następuje migracja i proliferacja komórek śródbłonka. Potem wytworzenie rurkowatych struktur nowego naczynia oraz otoczenie nowopowstałych naczyń przez komórki mezenchymalne. Sieć kapilarnych naczyń krwionośnych zaopatruje w tlen i substancje odżywcze każdą tkankę i narząd w organizmie. Dlatego angiogeneza jest procesem leżącym u podstaw rozrodu, rozwoju i naprawy. Polega na ściśle regulowanym wzroście naczyń krwionośnych, który to proces ulega włączeniu i wyłączeniu w krótkim czasie. Niemal wszystkie funkcjonalne komórki organizmu zlokalizowane są w odległości 30 µm od naczynia krwionośnego. Nagłe zmiany w przepływie krwi są odpowiedzią na zapotrzebowanie tkanek i odbywają się dzięki zmianom napięcia ściany naczyń (skurcz - rozkurcz). Natomiast długotrwała regulacja w ukrwieniu tkanek może się odbywać dzięki procesowi wzrostu lub regresji naczyń. Proces angiogenezy zachodzi więc nieustannie w organizmie człowieka i towarzyszy wielu fizjologicznym procesom, takim jak gojenie się ran, agregacja płytek czy zachodząca cyklicznie regeneracja endometrium u kobiet. Jeśli dojdzie do zaburzenia równowagi pomiędzy czynnikami hamującymi i pobudzającymi proces angiogenezy, mamy do czynienia ze stanami patologicznymi.

Choroby angiogenne
to m.in. choroby naczyń (naczyniaki, naczyniowłókniaki, blaszka miażdżycowa), choroby oka (retinopatia proliferacyjna, jaskra naczyniowa, zwłóknienie zasoczewkowe, jaglica, powstawanie naczyń w rogówce), schorzenia stawów (reumatoidalne zapalenie stawów, zmiany stawowe u hemofilików, zapalenia stawów o różnym tle), choroby skóry (łuszczyca, sklerodermia) oraz nowotwory. Niektóre z nich są bardzo groźne, np. retinopatia jest najczęstszą na świecie przyczyną ślepoty.

W nowotworach
Angiogeneza jest nieodłącznie związana także z rozwojem choroby nowotworowej. Oczywiście, samo zaburzenie procesu angiogenezy nie wystarczy, by doszło do rozwoju nowotworu. Wiadomo, że transformacja nowotworowa jest przejawem zaburzenia regulacji funkcji genów w organizmie. Transformowana komórka przestaje reagować na zewnętrzne czynniki regulatorowe i zaczyna się dzielić w niekontrolowany sposób. Rozrost nowotworowy cechuje przewaga proliferacji nad obumieraniem komórek, z jednoczesnym zahamowaniem ich różnicowania. Komórka, która podlega takim przemianom, prezentuje tzw. fenotyp nowotworowy. Charakteryzuje się on nasileniem wzrostu komórek, utratą zdolności do apoptozy (genetycznie zaprogramowanej śmierci komórki) oraz pobudzeniem procesu angiogenezy. Wyłamana spod reżimu podziałowego komórka, zaczyna się szybko dzielić. Nowotwór zaczyna się rozrastać. Potomne komórki ulegają nawarstwieniu, co powoduje oddalenie ich od uprzednio najbliższego naczynia krwionośnego. Na tym etapie wzrost guza (do około 1-3 mm3 lub miliona komórek) może ulec samoistnemu zahamowaniu. W tym czasie komórki nowotworowe mogą korzystać ze składników odżywczych, dostarczanych drogą dyfuzji. Tą też drogą usuwane są produkty ich metabolizmu. Jeden cm3 tkanki guza zawiera w przybliżeniu 108-109 komórek nowotworowych, lecz także 20x106 komórek śródbłonka, to znaczy, że na 1 komórkę EC przypada około 100 komórek nowotworowych. Kapilary otoczone są w przybliżeniu 3-6 lub więcej warstwami ułożonych koncentrycznie komórek nowotworowych. Są to faktycznie mikrocylindry zbudowane z komórek nowotworowych, otaczające każde naczynie. Opisane ograniczenie wzrostu jest głównie wynikiem niedostatecznego zaopatrzenia komórek nowotworowych w tlen, składniki odżywcze i czynniki wzrostu. Dalszy wzrost może nastąpić, gdy zniknie to ograniczenie. Możliwe jest to dzięki wytworzeniu sieci nowych naczyń krwionośnych, właśnie w procesie angiogenezy. W odpowiedzi na niedotlenienie (hypoxia) lub niedokrwienie, pod wpływem uwalnianych cytokin, dochodzi do zapoczątkowania nowotworzenia naczyń. Wstępnym sygnałem dla komórek śródbłonka, powodującym uruchomienie kaskady angiogennej, jest zwiotczenie naczyń krwionośnych, na przykład pod wpływem NO. Zarówno w stanach fizjologicznych, jak i patologicznych, ważnym elementem zapoczątkowującym angiogenezę jest pobudzenie komórek śródbłonka. W pierwszym etapie dochodzi do zmian morfologicznych tych komórek, które powodują zmniejszenie ich przylegania i czynią bardziej wrażliwymi na czynniki angiogenne.

Czynnik wzrostu
Główną cytokiną, zapoczątkowująca angiogenezę, jest odkryty w roku 1983 czynnik wzrostu śródbłonka naczyń VEGF (vascular endothelial growth factor). Powoduje on wzrost przepuszczalności i poszerzenie naczyń krwionośnych, pobudza enzymy proteolityczne, stymuluje powstawanie nacieków komórkowych i przebudowę naczyń krwionośnych, chroni także komórki śródbłonka przed apoptozą. Pod wpływem niedotlenienia następuje wzmożona produkcja czynnika przez komórki guza, makrofagi i inne komórki układu odpornościowego.

Ze świata roślin
Liczne badania prowadzone nad roślinami leczniczymi, doprowadziły do odkrycia właściwości antyangiogennych lub potwierdzenia działania przeciwnowotworowego wielu powszechnie stosowanych roślin leczniczych. Jednym z przykładów potwierdzających powyższą tezę jest jemioła pospolita, wiecznie zielony, półpasożytniczy krzew z rodziny gązewnikowatych Loranthaceae. Jest to roślina o tyle pospolita, co i legendarna. W starożytności uważana za dar bogów, przypisywano jej właściwości magiczne. W szczególny sposób traktowali ją druidzi. Ścinanie jemioły było ważnym obrzędem, a sam zbiór odbywał się w dniu zimowego przesilenia dnia z nocą, także na przełomie wiosny i lata, a więc w dni uważane od wieków za „magiczne”. Ścięte pędy „świętej” jemioły leczyły oczywiście niemal wszystkie choroby… Zapewniały szczęście i bogactwo, zapobiegały pożarom, a noszone przy sobie miały zapewnić pełnię sił witalnych, zwłaszcza mężczyznom. Jako roślina o tak wielkiej mocy, jemioła pospolita była lekiem na wszystko, prawdziwym panaceum. Współczesna nauka ograniczyła jej działanie do kilku tylko, ale jakże istotnych aspektów.

Ziele jemioły Herba Visci
Aktywność farmakologiczna wynika ze składu chemicznego surowca. To słynne ziele kryje w sobie substancje peptydowe (w tym lektyny), aminy biogenne, takie jak histamina, tyramina czy tryptamina, aminokwasy (kwas ?-aminomasłowy, walina, leucyna, arginina), związki terpenowe, reprezentowane przez kwas oleanolowy, ß-sitasterol, kwas ursolowy oraz związki fenolowe (alkohol synapinowy, związki katechinowe, kwas ferulowy, kwas kawowy i wanilinowy). Bogactwo związków obecnych w jemiole uzupełniają śluzy, alkaloidy oraz związki flawonoidowe i karotenoidy (ksantofil). Głównymi związkami o działaniu przeciwnowotworowym są glikoproteiny, zwane lektynami. Stanowią bardzo często składnik błon oraz ścian komórkowych. Ze względu na zdolność aglutynacji (zlepiania) wirusów i komórek bakteryjnych, związki te noszą nazwę fitoaglutynin. Lektyny jemioły mają ponadto tę szczególną cechę, że hamując transkrypcję lub translację, wykazują działanie cytotoksyczne. Hamują też proces PANACEA Nauka angiogenezy, poprzez inhibicję powstawania czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF). Jako glikoproteiny zbudowane są z części białkowej, która jest połączona najczęściej wiązaniem kowalencyjnym z łańcuchami heterosacharydów. Część cukrowa zbudowana jest najczęściej z cukrów sześciowęglowych (galaktoza, mannoza, glukoza) lub pentoz (ksyloza, arabinoza). Lektyny występujące w zielu jemioły, zdolne do aglutynacji komórek nowotworowych, zawierają w swojej cząsteczce zwykle galaktozę. Odczyn zlepny, który w przypadku tych związków jest ich bardzo cenną cechą, zachodzi ze względu na obecność kilku miejsc węzłowych, które wiążą się z częściami węglowodanowymi glikoproteidów błonowych komórek nowotworowych. Preparaty (wyciągi) z jemioły, które zawierają lektyny, wykazują działanie immunostymulujące, polegające na aktywacji makrofagów, co powoduje zwiększoną fagocytozę, oraz stymulację proliferacji limfocytów B. Dzięki temu wzrasta odporność na zakażenia bakteryjne, zmniejsza się prawdopodobieństwo rozwoju nowotworu. Kolejnym związkiem, wykazującym działanie przeciwnowotworowe, jest wyizolowana w 1949 r. wiskotoksyna, która w miejscu wstrzyknięcia powoduję martwicę tkanek, dlatego stosowana jest w niszczeniu guzów skórnych oraz podskórnych. Mimo że preparaty (iniekcje) z jemioły, które zawierają wyizolowaną frakcję glikoproteinową (lektynową), podawane pozajelitowo, stosuje się w niespecyficznej terapii bodźcowej guzów złośliwych, siła i skuteczność surowca zależy od gatunku żywiciela półpasożyta, jakim jest jemioła. Duże znaczenie ma także okres zbioru surowca. Brak opracowania metod standaryzacji surowca oraz niebezpieczeństwo jego stosowania, ze względu na toksyczność, ogranicza często jego zastosowanie w lecznictwie. Mimo wszystko, powstają liczne preparaty zawierające pektyny pozyskiwane z Viscum album, co wskazuje na niesłabnące zainteresowanie tą ciekawą rośliną. Poza działaniem przeciwnowotworowym, wodne i alkoholowe wyciągi z ziela jemioły wykazują działanie diuretyczne i hipotensyjne, na skutek rozszerzenia naczyń krwionośnych, którego przyczyną jest działanie depresyjne wspomnianych wyciągów na serce i wyrównującym to działanie pobudzeniem ośrodka naczynioworuchowego. Nie powinna więc dziwić obecność ziela jemioły w licznych mieszankach ziołowych i w preparatach o działaniu nasercowym czy obniżającym ciśnienie.

prof. dr hab. Kazimierz Głowniak
dr n. farm. Krystyna Skalicka-Woźniak
mgr farm. Jarosław Widelski
- Katedra i Zakład Farmakognozji UM w Lublinie

« Ostatnia zmiana: Luty 07, 2019, 01:01:41 am by sportacademy »

 

Stats

użytkowników
Stats
  • Wiadomości w sumie: 11282
  • Wątków w sumie: 685
  • Online Today: 28
  • Online Ever: 263
  • (Październik 25, 2018, 04:36:54 pm)
Użytkownicy online
Users: 6
Guests: 10
Total: 16